التصنيفات
دليل الوقاية الصحية

لقاح HPV-6/11/16/18 L1 الوقائي


خلفية
أجريت تجربة على المرحلة 3 لتقييم فعالية لقاح رباعي التكافؤ وقائي في الوقاية من الأمراض التناسلية المرتبطة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) 6 و 11 و 16 و 18.
[metaslider id=9295]
طرق
في هذه التجربة العشوائية التي خضعت للتحكم الوهمي والمزدوجة البصر والتي شملت 5455 امرأة تتراوح أعمارهن بين 16 و 24 عامًا ، قمنا بتخصيص 2723 امرأة لتلقي اللقاح و 2732 لتلقي العلاج الوهمي في اليوم الأول والشهر الثاني والشهر السادس. كانت النقاط النهائية هي حدوث الثآليل التناسلية ، أو الأورام الفرجية داخل المهبل أو المهبل ، أو السرطان وحدوث الأورام داخل الظهارة عنق الرحم ، أو سرطان غدي في الموقع ، أو السرطان المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 6 أو 11 أو 16 أو 18. وكانت البيانات المتعلقة بالتحليل الأولي تم جمعها من أجل السكان المعرضين لكل بروتوكول من النساء اللواتي لم يكن لديهم أدلة فيروسية من فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 6 ، 11 ، 16 ، أو 18 إلى 1 شهر بعد إعطاء الجرعة الثالثة.

النتائج
تمت متابعة النساء لمدة 3 سنوات في المتوسط ​​بعد تناول الجرعة الأولى. في السكان لكل بروتوكول ، شملت تلك التي اتبعت لمرض الفرج ، المهبل ، أو حول الشرج 2261 امرأة (83 ٪) في مجموعة اللقاح و 2279 (83 ٪) في المجموعة الثانية. وشملت تلك تليها لمرض سرطان عنق الرحم 2241 امرأة (82 ٪) في مجموعة لقاح و 2258 (83 ٪) في المجموعة الثانية. كانت فعالية اللقاح 100 ٪ لكل نقطة من نقاط نهاية coprimary. في تحليل نية إلى علاج ، بما في ذلك تلك ذات العدوى السائدة أو المرض الناجم عن فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح وغير اللقاح من نوع اللقاح ، خفض التطعيم معدل أي آفات حول الفرج أو المهبل حول المهبل بغض النظر عن نوع فيروس الورم الحليمي البشري السببي بنسبة 34 ٪ ( 95 ٪ فاصل الثقة [CI] ، 15 إلى 49) ، ومعدل آفات عنق الرحم بغض النظر عن نوع فيروس الورم الحليمي البشري السببية بنسبة 20 ٪ (95 ٪ CI ، 8 إلى 31).

الاستنتاجات
لقاح رباعي التكافؤ يقلل بشكل كبير من حدوث الأمراض التناسلية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري في الشابات. (رقم ClinicalTrials.gov ، NCT00092521. يفتح في علامة تبويب جديدة.)

العدوى التناسلية البشرية مع فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) يمكن أن تسبب الثآليل ، الأورام داخل الظهارة ، والسرطانات الغازية .1-6 معظم الأمراض المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري تنجم عن أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18. أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 6) و 11 (فيروس الورم الحليمي البشري – 11) تسبب معظم الثآليل التناسلية ، وهي جزء من حالات الأورام منخفضة الدرجة ، 5،7-10 والتهاب الحليمي التنفسي المتكرر ، وهو مرض نادر الحدوث لكنه يهدد الحياة. (HPV-16) هو السبب الأكثر شيوعًا للسرطانات الغازية لعنق الرحم وسرطانات الجهاز التناسلي الأخرى المرتبطة بـ HPV.4،6،14-19 HPV type 18 (HPV-18) ، وهو السبب الثاني الأكثر شيوعًا لسرطان عنق الرحم ، تم الكشف عنها بشكل متكرر أكثر في الورم الحميد غديًا ، الذي يزداد حدوثه .18،20،21 يصعب اكتشاف آفة السلائف الورم الحميد غديًا في اختبار Papanicolaou الروتيني أو التنظير المهبلي .21،22 تجربة المرحلة الثالثة من فعالية وسلامة رباعي التكافؤ تم تصميم لقاح HPV (الذي يستهدف HPV-6 و HPV-11 و HPV-16 و HPV-18) ليشمل مادة مكثفة جدول الزيارات ونظم العلاج العدوانية لتحديد حالات الأمراض التناسلية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري في مجتمع الدراسة.

طرق  تصميم الدراسة
تعد دراسة Females United للحد من مرض Endo / Ectocervical I (دراسة مستقبلية) من جانب واحد تجربة مستمرة مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل ، برعاية شركة Merck ؛ تم تصميم الدراسة وإدارتها وتم تحليل النتائج من قبل الراعي بالتعاون مع محققين أكاديميين خارجيين ولجنة مراقبة بيانات وسلامة خارجية. من يناير 2002 إلى مارس 2003 ، خضعت 6463 امرأة لفحص الأهلية ؛ من هذه ، التحقنا بما مجموعه 5455 (84 ٪) الموضوعات تتراوح أعمارهم بين 16 و 24 سنة في 62 موقعا للدراسة في 16 دولة. وافق مجلس المراجعة المؤسسية في كل موقع على البروتوكول. تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من كل موضوع. تم اختيار مجتمع الدراسة في المقام الأول من المجتمعات القريبة من الجامعات. كانت النساء الأصحاء اللائي لم يكن حوامل ولم يكن لديهن تاريخ من الثآليل التناسلية أو نتائج غير طبيعية في اختبارات الجهاز الهضمي لعنق الرحم ولم يكن لديهن عدد من الأشخاص لا يزيد عن أربعة من شركاء الجنس. طُلب من النساء استخدام وسائل منع الحمل الفعالة خلال فترة التطعيم (من اليوم الأول إلى الشهر السابع) من الدراسة.

قام الراعي بجمع البيانات ومراقبة سير الدراسة. كان تاريخ القطع لهذه المخطوطة هو 15 يونيو 2006. اقترح الكفيل والمؤلفون الأكاديميون التحليلات الإحصائية التي أجراها الراعي. كان لجميع المؤلفين حق الوصول الكامل إلى هذه التحليلات ووافقوا على المخطوطة النهائية. تمت صياغة المخطوطة من قبل موظفي الكفيل بالتعاون مع مؤلفين أكاديميين. جميع المؤلفين يشهدون على اكتمال ودقة البيانات المقدمة.

اللقاح والترشيح
لقاح HPV-6/11/16/18 L1 رباعي التكافؤ يشبه فيروس الجسيمات مع كبريتات هيدروكسي فوسفات الألومنيوم غير المتبلور (غاردازيل ، ميرك) كمساعد ومعالج وهمي يحتويان على الألمنيوم لا يمكن تمييزهما بصريًا وقد وصفا في مكان آخر. يمكن العثور على إجراء التوزيع العشوائي المستخدم في التجربة في الملحق التكميلي ، المتاح مع النص الكامل لهذه المقالة على www.nejm.org. تم إعطاء اللقاح أو الغفل بعد نتيجة سلبية في اختبار الحمل للبول أو الدم.

وقد لوحظت النساء لمدة 30 دقيقة بعد التطعيم. سجلت كل امرأة درجات الحرارة عن طريق الفم على بطاقة تقرير التطعيم بعد 4 ساعات من تلقي الحقنة ومرة ​​واحدة يوميا لمدة 4 أيام. تم تسجيل الأحداث الضائرة باستخدام بطاقات تقرير التطعيم لمدة 15 يومًا بعد التطعيم ، كما كانت جميع الأحداث السلبية الخطيرة ذات الصلة بالإجراء أو اللقاح والوفيات ونتائج الحمل طوال فترة التجربة.

متابعة
في اليوم الأول (يوم الحقن الأول للقاح أو الدواء الوهمي) ، الشهر 7 (شهر بعد إعطاء الجرعة الثالثة) ، والشهور 12 و 24 و 36 و 48 ، خضعت النساء لفحص أمراض النساء. في اليوم الأول ، الشهر 3 (شهر واحد بعد إعطاء الجرعة الثانية) ، والأشهر 7 و 12 و 18 و 24 و 30 و 36 و 48 ، خضعوا لفحص شامل لأمراض تناسلية تناسلية عينة مسحة داخل عنق الرحم وسرطان عنق الرحم (تم النظر فيها ليكون عينة واحدة) ، تم جمع عينة مسحة الشفوي العجان ، العجان مجتمعة ، وعينة المسحة حول الشرج (المجمعة كعينة واحدة). للحصول على وصف للاختبار المضاد لفيروس الورم الحليمي البشري وفحص فيروس الورم الحليمي البشري ، انظر الملحق التكميلي. في اليوم الأول والأشهر 7 و 12 و 18 و 24 و 30 و 36 ،و 48 ، تم جمع عينات عنق الرحم للاختبار الخلوي.

الآفات
تم تزويد كل موقع للدراسة ببروتوكول مفصل يصف الفحص التناسلي ، والذي يتضمن الفحص البصري للمناطق حول الشرج والفرج والمهبل التي تمت ملاحظتها بالعين المجردة أو عدسة مكبرة أو منظار المهبل. تم تصوير الآفات العلنية. تم الحصول على عينات الخزعة من الآفات التي تعتبر مرتبطة سريريا مع فيروس الورم الحليمي البشري أو لسبب غير معروف. لم يتم إجراء خزعة متكررة من الآفات التناسلية أو المهبلية الخارجية المتكررة. واستند علاج الآفات على المعايير المحلية للرعاية. تم تصنيف العينات الخلوية العنقية وفقًا لنظام Bethesda (2001) وقراءتها في مختبر مركزي (مختبرات علم الخلايا التشخيصية) .24 للحصول على معايير الإحالة لتنظير المهبل ، انظر الملحق التكميلي. تمت معالجة جميع عينات الخزعة بشكل مستقل لتجنب تلوث فيروس الورم الحليمي البشري وتمت قراءتها بطريقة عمياء أولاً من أجل التدبير السريري من قبل أخصائيي علم الأمراض في المختبر المركزي ، ثم لتقرير النهاية النهائية من قبل لجنة مكونة من أربعة أطباء أمراض النساء ، كما هو موضح في التقرير من قبل مجموعة دراسة المستقبل II في مكان آخر في هذا العدد من Journal.25

تعريف القضية والافتراضات الأولية
كان هناك اثنين من فرضيات فعالية. ذكرت الأولى أن اللقاح الرباعي التكافؤ ، مقارنةً بالعلاج الوهمي ، يقلل من حدوث الثآليل التناسلية أو الفرج أو الأورام المهبلية داخل الصفوف من 1 إلى 3 أو السرطان المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح ؛ ذكرت الثانية أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، فإن لقاح رباعي التكافؤ يقلل من حالات الإصابة بمرض الأورام الظهارية داخل الرحم من 1 إلى 3 ، أو سرطان غدي في الموقع ، أو السرطان المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح. تم تعريف الحالة على أنها تشخيص إجماعي من قبل لوحة علم الأمراض لأحد أحداث نهاية النهاية ، مع اكتشاف فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح في قسم نسيجية مجاور من نفس عينة الخزعة (الشكل 1 في الملحق التكميلي). تم إبلاغ الموضوع والباحث بالحاجة إلى مزيد من العلاج إذا قدمت اللوحة تشخيصًا أكثر أهمية سريريًا. سجلت الانطباعات السريرية ولكن لم تستخدم لتحديد نقطة النهاية في تحليل الفعالية.

تحليل احصائي
تم استخدام تصميم حدث ثابت للتحليل الإحصائي. كانت هناك حاجة إلى 38 حالة على الأقل من الآفات التناسلية أو المهبلية الخارجية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح وما لا يقل عن 38 حالة من آفات عنق الرحم المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح للدراسة ليكون 91 ٪ من القوة لإعلان لقاح فعال ضد واحد على الأقل من نقاط النهاية المركبة الأولية ذات مستوى ألفا أحادي الجانب ذي الأهمية 0.0125 (تتضمن ضبط التعددية) ، بافتراض فعالية لقاح حقيقية لا تقل عن 80٪. للوصول إلى الأعداد المطلوبة من كل نقطة من نقاط النهاية بحلول الشهر 36 في مجتمع التحليل الأساسي ، ومعدل الحدث المفترض 1 ٪ في السنة لكل نقطة من نقاط النهاية ، يتطلب الأمر حوالي 5400 مشارك. أُجري تحليل عندما حدثت 38 حالة لنهاية المهبل التناسلية والمهبلية الخارجية و 37 حدثًا لنقطة نهاية عنق الرحم (في حوالي 1.5 سنة من المتابعة بعد إعطاء الجرعة الثالثة ، بما في ذلك جميع البيانات من الزيارات التي حدثت في أو قبل شهر يوليو 15 ، 2005). تم تضمين هذا التحليل في طلب ترخيص اللقاح ، الذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في 8 يونيو 2006. تتضمن تحليلات الفعالية والسلامة المقدمة هنا سنة إضافية من المتابعة من هذه الدراسة الجارية وبيانات من الزيارات التي حدث في أو قبل 15 يونيو 2006.

لكل نقطة من نقاط النهاية المركبة الأولية ، أجري تحليل الفعالية الأولية (الشكل 1) في السكان المعرضين لكل نوع من فيروس الورم الحليمي البشري المعين ، والذي تم تعريفه على أنه الموضوعات التي كانت سلبية على تحليل سلسلة تفاعل البوليميريز (PCR) والمصلية بقي اختبار فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح ذي الصلة عند التسجيل ، سالبًا بالنسبة لنفس فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح خلال شهر واحد بعد تناول الجرعة الثالثة من اللقاح أو الدواء الوهمي ، وتلقى ثلاث جرعات من اللقاح أو الدواء الوهمي في غضون سنة واحدة ، ولم يكن لديه بروتوكول الانتهاكات. بدأت متابعة التحقق من الحالة بعد شهر واحد من إعطاء الجرعة الثالثة. تم استخدام الإجراء الشرطي الدقيق لتقييم فعالية اللقاح ، على افتراض أن أعداد الحالات في مجموعة اللقاح ومجموعة الدواء الوهمي كانت متغيرات عشوائية بواسون مستقلة. 26 تم حساب تقدير نقطة لفعالية اللقاح وفاصل الثقة 95 ٪ (CI) على أساس الانقسام الملحوظ في الحالات بين اللقاح وهمي المستفيدين والوقت المستحق للشخص. بالنسبة إلى الأشخاص الذين لديهم أكثر من حدث لنقطة نهاية واحدة ، تم احتساب الحدث الأول فقط في فئة كحالة (تم تعريفها على أنها تشخيص بالإجماع) ، ولكن يمكن احتساب الموضوع الذي يحتوي على أكثر من حدث لنقطة النهاية في أكثر من حدث واحد فئة من الأحداث نقطة النهاية.

تم إجراء التحليلات فيما يتعلق بنقاط النهاية المركبة الأولية وتم تمييزها وفقًا لنوع الآفة ونوع فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح. تم احتساب المرأة التي كانت لديها آفة واحدة تحتوي على أكثر من فيروس الورم الحليمي البشري من نوع لقاح أو آفات متعددة من الدرجات النسيجية المختلفة مرة واحدة نحو نقاط النهاية المركبة ومرة ​​واحدة نحو نقاط نهاية محددة ونوع الآفة. على سبيل المثال ، بالنسبة للمرأة التي وجدت بالتوافق في الآراء أن لديها آفة من النوع 2 من الأورام الصفراوية داخل الظهارة المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري – 16 في الشهر 12 ، فسيتم احتساب هذا الحدث في نقطة النهاية كحالة في الشهر 12. تم تشخيص إصابته بعدوى الورم 3 من الورم النخاعي داخل عنق الرحم المصاحب للورم الحليمي البشري من النوع HPV-16 وآفة الورم الثاني من عنق الرحم المصاحب للورم الحليمي البشري من النوع HPV-18 في الشهر 19. وبشكل عام ، على أساس هذه التشخيصات الإجماعية ، سيتم حساب هذا الموضوع مرة واحدة تجاه نقطة النهاية المركبة الأولية ، مرة واحدة نحو نقاط النهاية المرتبطة بـ HPV-16 ، مرة واحدة نحو نقاط النهاية المرتبطة بـ HPV-18 ، مرة واحدة نحو الأورام الظهارية داخل عنق الرحم من الدرجة 2 ، ومرة ​​واحدة نحو الأورام الظهارية داخل عنق الرحم من الدرجة 3.

يوضح الشكل 1. وصفًا لشعبين إضافيين تم تضمينهما في التحليلات المحددة مسبقًا الداعمة للتحليل الأولي. تم تقدير فعالية اللقاح في مجموعة سكانية حساسة غير مقيدة تضمنت جميع النساء اللائي كن سلبيات في تحليل PCR والاختبارات المصلية للأفراد ذوي الصلة. لقاح فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح عند التسجيل. قدّرنا أيضًا فعالية اللقاح في مجموعة نية لعلاج شملت جميع الأشخاص الذين خضعوا للعشوائية ، بصرف النظر عن حالة فيروس الورم الحليمي البشري الأساسية الخاصة بهم أو دليل على المرض التناسلي المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري. بدأت متابعة التحقق من نقطة النهاية في هاتين المجموعتين الإضافيتين بعد اليوم الأول. وقامت التحليلات التي أجريت على السكان الذين يعتزمون علاجهم بتقييم فعالية اللقاح ضد الأمراض المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح والتأثير الكلي للتطعيم على عدد الحالات الأمراض السائدة والحوادث (الناجمة عن لقاح فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح أو أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأخرى). لتحليل النية إلى المعالجة ، تم حساب توزيع الوقوع التراكمي 27 للموضوعات في اللقاحات ومجموعات الدواء الوهمي التي كانت بيانات المتابعة الخاصة بها متاحة وتم تقديمها بيانياً لنقاط النهاية المركبة ، مع حساب CI 95٪ في 6 أشهر فترات.

تم قياس التتر المتوسط للجسم المضاد الهندسي لمعدلات فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح ومعدلات الانقلاب المصلي في المواضيع المشمولة في تحليل مناعة النوع الخاص بكل بروتوكول. كانت هذه الموضوعات أعضاء في كل بروتوكول الذين تم جمع عينات المصل منهم خلال فترات محددة سلفا.

تم تلخيص الأحداث السلبية كترددات ونسب مئوية وفقًا لمجموعة الدراسة ونوع الحدث الضار الذي تم الإبلاغ عنه في جميع الزيارات لإدارة جرعة من اللقاح أو الدواء الوهمي. تم حساب الاختلافات في المخاطر و CIS 95 ٪ المرتبطة بها من خلال مقارنة مجموعات اللقاح وهمي لجميع زيارات التطعيم. تشير CI 95٪ (غير المعدلة لاختبار التعدد) والتي لا تتضمن 0 إلى وجود فرق معنوي اسمي عند مستوى ألفا قدره 0.05 (على الوجهين).

النتائج

تم متابعة الموضوعات في هذه التجربة المستمرة لمدة 3 سنوات في المتوسط ​​بعد إعطاء الجرعة الأولى من اللقاح أو الدواء الوهمي. تم تضمين ما لا يقل عن 83 ٪ من أولئك الذين خضعوا للعشوائية في واحد أو أكثر من السكان النوع المحدد ، لكل بروتوكول عرضة للآفات الخارجية التناسلية أو المهبلية (2261 المواضيع في مجموعة اللقاح و 2279 في المجموعة الثانية). كان لقاح فيروس الورم الحليمي البشري فعال 100 ٪ (95 ٪ CI ، 94 حتي 100 ؛ 0 حالات في مجموعة اللقاح مقابل 60 حالة في مجموعة الدواء الوهمي) في الوقاية من الآفات المهبلية ، الفرجية ، العجان ، وحول الشرج داخل الظهارة أو الثآليل المرتبطة باللقاح اكتب فيروس الورم الحليمي البشري. في المجموعات السكانية الحساسة لكل نوع ، في تحليل نقاط نهاية عنق الرحم ، بين 2241 شخصًا في مجموعة اللقاح و 2258 في مجموعة العلاج الوهمي ، كان اللقاح فعالًا بنسبة 100٪ (CI 95٪ ، 94 إلى 100 ؛ 0) مقابل 65 حالة ، على التوالي) في الوقاية من الأورام داخل الظهارة عنق الرحم من الصفوف 1-3 أو غدية في الموقع بالاشتراك مع فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح (الجدول 3). كانت تقديرات فعالية اللقاح التي تم إجراؤها على أساس التشخيصات في المختبر المركزي مماثلة لتقديرات لوحة الأمراض (البيانات غير معروضة).

تم تضمين أكثر من 95٪ من الأشخاص الذين خضعوا لعشوائية في واحد أو أكثر من المجموعات الحساسة غير المقيدة للنوع. كانت فعالية اللقاح 95 ٪ عندما تم الجمع بين جميع درجات الآفات التناسلية أو المهبلية الخارجية (4 حالات في مجموعة اللقاح مقابل 81 حالة في المجموعة الثانية) ، 98 ٪ عندما تم الجمع بين جميع درجات آفات عنق الرحم (2 ضد 89 حالة ، على التوالي) ، مع فعالية 91 ٪ للآفات الفرج أو المهبل عالية الجودة (1 مقابل 11 حالة ، على التوالي) ، و 100 ٪ للورم غدية في الموقع (0 مقابل 6 حالات ، على التوالي) (الجدول 3). بشكل عام ، تلقى أكثر من 95٪ من الأشخاص النظام الكامل لثلاث جرعات من اللقاح أو الدواء الوهمي.

الشكل 2.

أوقات لنهاية الأحداث في النية إلى علاج السكان.
نظرًا لأن فائدة الصحة العامة من لقاح فيروس الورم الحليمي البشري آمن وفعال سيتم قياسها من خلال تأثيرها في جميع النساء اللائي تم تحصينهن ، فقد قدّرنا فعالية اللقاح في مجموعة سكانية تهدف إلى علاجها ، بغض النظر عن وضع فيروس الورم الحليمي البشري الأساسي للموضوعات المدرجة في التحليل ( الجدول 3). شمل التحليل النساء المصابات بالتهابات منتشرة مع فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح أو الأمراض المرتبطة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري. كانت فعالية ضد فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح 73 ٪ (95 ٪ CI ، 58 إلى 83) عندما تم الجمع بين جميع الدرجات من الآفات الخارجية التناسلية أو المهبلية (28 حالة في مجموعة اللقاح مقابل 102 حالة في المجموعة الثانية) و 55 ٪ ( 95 ٪ CI ، 40 إلى 66) عندما تم الجمع بين جميع الدرجات من آفات عنق الرحم (71 مقابل 155 حالة ، على التوالي) (الجدول 3). في السكان الذين يعتزمون علاجهم ، في المجموعة الثانية ، استمرت الإصابة بالأمراض التناسلية أو عنق الرحم الخارجية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح في الزيادة بمرور الوقت ، بينما في مجموعة اللقاح بدأت الإصابة بالهضبة (الشكل 2). لم يكن هناك دليل واضح على أن التطعيم غير مسار المرض أو العدوى الموجودة قبل إعطاء الجرعة الأولى (الجدول 2 في الملحق التكميلي). لم يتم تحديد أي سرطانات مرتبطة بأي لقاح فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح.

تم إجراء تحليل ثانٍ للنية في علاج جميع النساء اللائي خضعن لعشوائية لتقييم فعالية اللقاح ضد كل الأمراض التناسلية (أي بسبب فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح أو واحد لا يغطيه اللقاح). بالنسبة لنقاط نهاية المرض المركب الأولية ، في مجموعة اللقاح كان هناك انخفاض بنسبة 34 ٪ (95 ٪ CI ، 15 إلى 49 ؛ 104 حالة في مجموعة اللقاح مقابل 157 حالة في مجموعة الدواء الوهمي) في حالات الإصابة خارج الجهاز التناسلي الخارجي أو الآفات المهبلية وانخفاض بنسبة 20 ٪ (95 ٪ CI ، 8-31 ، 344 مقابل 421 حالة ، على التوالي) في آفات عنق الرحم ، بغض النظر عن نوع فيروس الورم الحليمي البشري السببي (الجدول 3 والشكل 2).

لكل نوع من فيروس الورم الحليمي البشري المشمول باللقاح الرباعي التكافؤ ، كان 99.5٪ على الأقل من الأشخاص في مجموعة المناعية لكل بروتوكول لديهم تحويل مصلي في شهر واحد بعد الجرعة الثالثة. (للحصول على تفاصيل حول استمرار التتر المناعي ، انظر الملحق التكميلي.) خمسة من ستة متلقين للقاح رباعي التكافؤ في السكان المعرضين غير المقيد الذين لديهم آفة تناسلية مرتبطة مع فيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح كان لديهم أضداد مضادة لاستجابة فيروس الورم الحليمي البشري كانت مماثلة لاستجابة الأجسام المضادة المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري المقابلة في السكان المناعية لكل بروتوكول. وقد تلقى الموضوع السادس بشكل غير صحيح ثلاث جرعات من الدواء الوهمي.

كان مستلمو اللقاح (87 ٪) أكثر عرضة من متلقي العلاج الوهمي (77 ٪) لأحداث سلبية في موقع الحقن ، والأكثر شيوعًا هو الألم في الموقع (فرق الاختطار ، 10 نقطة مئوية ؛ CI 95 ٪ ، 7.8 إلى 12.1) ). الحمامي ، الحكة ، والتورم في موقع الحقن كانت أيضًا أكثر شيوعًا بين متلقي اللقاح أكثر من متلقي الدواء الوهمي (الجدول 4). فيما يتعلق بالأحداث الضائرة الجهازية ، فإن نسبة أعلى اسميا من متلقي اللقاح (13.3 ٪) ، مقارنة مع متلقي الدواء الوهمي (10.3 ٪) ، والحمى المبلغ عنها بين 100 درجة فهرنهايت (37.8 درجة مئوية) و 102 درجة فهرنهايت (38.9 درجة مئوية) ( فرق الاختطار ، 3.0 ؛ 95٪ CI ، من 1.3 إلى 4.8) (الجدول 4). ذكرت نسب مماثلة من لقاح وهمي وهمي حدث ضار خطير. ترد في الجدولين 3 و 4 في الملحق التكميلي جميع الأحداث الضائرة الخطيرة والجسيمة ، المصنفة وفقًا لنظام الأعضاء ومجموعة العلاج.

من بين الأشخاص الذين كانوا مصليين تجاه واحد أو أكثر من أربعة أنواع من فيروس الورم الحليمي البشري في اليوم الأول ، كان مظهر الأحداث الضائرة مشابهاً لمجموعة الدراسة بأكملها. على سبيل المثال ، من بين 529 من متلقي اللقاحات ، أبلغ 452 (85٪) عن حدث ضار واحد أو أكثر في موقع الحقن ، مقارنةً بـ 388 من بين 507 من متلقي العلاج الوهمي (77٪) ، مع الإبلاغ عن الألم في موقع الحقن باعتباره الحدث الضار الأكثر شيوعًا في 84 ٪ من متلقي اللقاح و 74٪ من متلقي الدواء الوهمي (فرق الاختطار ، 10.1 ؛ 95٪ CI ، من 5.2 إلى 15.1) (الجدول 4). كان موضوع واحد في هذه المجموعة الفرعية حدث ضار خطير المتعلقة اللقاح (تشنج قصبي بعد يوم من استلام الجرعة الثالثة). لم يتم إجراء تعديلات تعدد لهذه المقارنات. للحصول على ملخص لنتائج الحمل في دراسات لقاح رباعي التكافؤ في المرحلة الثالثة مجتمعة ، انظر تقرير مجموعة دراسة FUTURE II (والجداول 2 و 3 و 4 في الملحق التكميلي لتلك المقالة) .

نقاش
تظهر نتائج دراسة FUTURE I أن لقاح HPV الرباعي التكافلي فعال للغاية في الوقاية من الأمراض السريرية ، بما في ذلك الثآليل التناسلية والأورام داخل الظهارة لعنق الرحم والمهبل والفرج المرتبط بـ HPV-6 و HPV-11 و HPV-16 و HPV-18. يبدو أنه لا يوجد أي تداخل بين الأنواع الأربعة من فيروس الورم الحليمي البشري التي يغطيها اللقاح ، حيث لوحظت فعالية 100 ٪ من فيروس الورم الحليمي البشري من نوع معين في تحليل كل بروتوكول. كانت هناك أحداث سلبية قليلة نسبيا بين متلقي اللقاح.

تم اتخاذ العديد من الخطوات لضمان أن هذه الدراسة ستوفر مستوى عاليًا من الثقة في سلامة وفعالية اللقاح الرباعي التكافؤ. تم تسجيل عدد متنوع من الشابات المشاركات في البلدان المتقدمة والنامية. تم جمع بيانات عن الأحداث الضائرة ذات الصلة باللقاحات أو المتعلقة بالإجراءات ونتائج الحمل لفترة المتابعة بأكملها. نظرًا لأن الآفات المهبلية والفرجية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري قد يكون لها عرض سريري غامض ، فقد تم استخدام جدول زمني مكثف للزيارات مع أنظمة عدوانية للفحص التناسلي ، وخزعة من الآفات المشتبه فيها وفحص الخلايا ، وتنظير المهبل مع خزعة لضمان حساسية عالية للآفات المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري . تم توفير دقة تشخيصية عالية لتحديد نقاط النهاية من قبل لجنة من أطباء الأمراض الخبراء الذين لم يكونوا على دراية بمهام العلاج. كانت تقديرات فعالية اللقاح مرتفعة سواء أجريت التشخيصات من قبل لوحة علم الأمراض أو من قبل المختبر المركزي ، مما يشير إلى قياسات فعالية قوية.

عندما قمنا بتقييم فعالية اللقاح رباعي التكافؤ ضد المرض المرتبط بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري التي يغطيها اللقاح في السكان الذين يعتزمون علاجهم (مقارنة مع السكان المعرضين غير المقيَّدين) ، حدثت جميع الحالات الإضافية المكتشفة في مجموعة اللقاح في الأشخاص الذين أصيبوا مع فيروس الورم الحليمي البشري من نوع لقاح قبل التطعيم. من بين جميع المواضيع العشوائية مع حدث نقطة النهاية في السنة الأولى من المتابعة ، كل من مجموعة اللقاح (57 [97 ٪] من حالات المرض في 59 شخصا) ومجموعة الدواء الوهمي (59 [81 ٪] من حالات المرض في 73 موضوعات) لديها أدلة على الإصابة أو المرض الذي كان سائدا عند التسجيل. خلال السنة الثانية من المتابعة ، واصلت الإصابة بالأمراض المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح في مجموعة الدواء الوهمي في الزيادة ، في حين أن الإصابة في مجموعة اللقاح يبدو أن تصل إلى هضبة ، حيث لم تكن حالات المرض بسبب العدوى السائدة الكشف لفترة أطول ويبدو أن اللقاح يقلل من حالات العدوى الجديدة والأمراض المرتبطة بها.

ولوحظ أيضا انخفاض (غير معدّل للتعدد) في المعدلات الإجمالية للأمراض التناسلية ، بغض النظر عن نوع فيروس الورم الحليمي البشري السببي. يبرز تطور سرطان الفرج ، رغم ندرته ، في موضوع واحد في مجموعة اللقاح أهمية استمرار الفحص. نظرًا لأن النساء اللائي تم تحصينهن يظلن معرضات لخطر الإصابة بأمراض عنق الرحم والتناسل الناتجة عن العدوى بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح التي قد تكون موجودة في وقت التطعيم ومن الإصابات المكتسبة حديثًا بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري التي لا يستهدفها لقاح فيروس الورم الحليمي البشري الرباعي التكافؤ ، الخضوع لفحص عنق الرحم بانتظام للسرطان والفحص التناسلي ، كما هو مبين سريريا.

أحد قيود دراستنا هو عدم وجود متابعة طويلة الأجل. مدة فعالية لقاح فيروس الورم الحليمي البشري رباعي التكافؤ وما إذا كانت هناك حاجة إلى التعزيز ليست معروفة. وبالمثل ، حتى الآن ، لم يتم تحديد حد أدنى من أضداد الجسم المضاد للوقاية من فيروس الورم الحليمي البشري. أوضحت تجربة المرحلة الثانية من لقاح رباعي التكافؤ أن اللقاح فعال خلال 5 سنوات ضد العدوى والأمراض المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح وأن مستويات الأجسام المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري التي يسببها اللقاح يتم الحفاظ عليها عند أو أعلى من المستويات التي لوحظت في العدوى الطبيعية. 28،29 في 5 سنوات من هذه المرحلة 2 الدراسة ، نتج عن تحدي مستضد في ردود الفعل المذهلة قوية ، مع ارتفاع حاد في عيار الأجسام المضادة ، مما يدل على وجود ذاكرة مناعية قوية وطويلة الأمد. معالجة المكونات الفردية لنقاط نهاية الدراسة المركبة ؛ ومع ذلك ، فإن اتساق النتائج لجميع المكونات ونتائج دراسة FUTURE II مشجعة.

كما هو الحال في تجارب اللقاحات الأخرى ، ركز تحليلنا الأساسي على النساء اللائي لم يكن في الأساس مصابات بفيروس الورم الحليمي البشري من نوع اللقاح. في ظل الظروف التي قد تعكس انحرافات في فترات جرعات اللقاح ، كما هو الحال في السكان المعرضين غير المقيد ، ظلت الفعالية ضد هذه الأنواع من فيروس الورم الحليمي البشري مرتفعة – 95 ٪ للآفات الخارجية التناسلية أو المهبلية و 98 ٪ للآفات عنق الرحم. هذه البيانات تشير أيضا إلى أن هناك بعض المرونة في توقيت نظام التطعيم. يصنع الرجال والنساء المراهقون استجابات أعلى للأجسام المضادة للقاح رباعي التكافؤ 31 مقارنةً بالشابات البالغات ، ولكن ما إذا كان لقاح فيروس الورم الحليمي البشري الرباعي التكافؤ سوف يمنع العدوى التناسلية والآفات لدى الرجال غير معروفة.

توضح بياناتنا فعالية لقاح فيروس الورم الحليمي البشري رباعي التكافؤ رباعي ضد الآفات الناجمة عن جميع الأنواع المستهدفة من فيروس الورم الحليمي البشري. كان هناك أيضا انخفاض في معدل الإصابة العامة للآفات التناسلية في مجموعة اللقاح. يجب أن يقلل التطعيم على نطاق واسع للشابات والفتيات المراهقات من حالات الإصابة بالأمراض التناسلية الشرجية والخارجية المرتبطة بـ HPV-6 و HPV-11 و HPV-16 و HPV-18. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم تأثير برامج التطعيم واسعة النطاق على العبء الكلي لمرض فيروس الورم الحليمي البشري.

بدعم من مختبرات ميرك للأبحاث ، وهي إحدى أقسام شركة ميرك ، التي موّلت الدراسة بالكامل.

تقارير الدكتور جارلاند تلقي رسوم المجلس الاستشاري ومنحة الدعم من مختبرات مصل الكومنولث و GlaxoSmithKline ورسوم المحاضرات من ميرك ؛ الدكتور هرنانديز أفيلا ، أتعاب المجلس الاستشاري ومنح الدعم من شركة ميرك ؛ الدكتور ويلر ، قدم الدعم من Merck و GlaxoSmithKline ؛ الدكتور بيريز ، رسوم الاستشارات ، رسوم المجلس الاستشاري ، ورسوم المحاضرات من شركة ميرك ؛ الدكتور كوتسكي ، منح الدعم من ميرك ؛ الدكتور هاربر ، الرسوم الاستشارية ، رسوم المجلس الاستشاري ، رسوم المحاضرات ، ومنح الدعم من Merck و GlaxoSmithKline ؛ د. فيريس ، رسوم المجلس الاستشاري ، رسوم المحاضرات ، ومنحة الدعم من شركة ميرك ورسوم الاستشارات ودعم المنح من شركة جلاكسو سميث كلاين ؛ د. ستيبن ، الرسوم الاستشارية ، رسوم المجلس الاستشاري ، ورسوم المحاضرات من Digene ، Merck Frosst ، GlaxoSmithKline ، و Roche Diagnostics ودعم من Merck Frosst و GlaxoSmithKline. الدكاترة. Bryan و Taddeo و Railkar و Esser و Sings و Nelson و Boslego و Sattler and Barr هم موظفون حاليون أو سابقون في Merck Research Laboratories ، قسم من Merck ، ويمتلكون خيارات الأسهم أو القابضة ، أو كليهما ، في الشركة. لم يتم الإبلاغ عن أي تعارض محتمل آخر في المصالح يتعلق بهذه المقالة.

الكاتب الانتماءات
من قسم الأحياء الدقيقة والأمراض المعدية ، ومستشفى النساء الملكي ، وقسم أمراض النساء والولادة ، جامعة ملبورن ، ملبورن ، أستراليا (S.M.G) ؛ المعهد الوطني للصحة العامة ، كويرنافاكا ، موريلوس ، المكسيك (M.H.-A.) ؛ أقسام علم الوراثة الجزيئي وعلم الأحياء الدقيقة والتوليد وأمراض النساء ، جامعة نيو مكسيكو ، البوكيرك (C.M.W.) ؛ المركز القومي للبحوث ، سالودكوب ، بوغوتا ، كولومبيا (G.P.) ؛ The Norris Cotton Cancer Center، Lebanon، NH (D.M.H.)؛ إدارات أمراض النساء والولادة وطب الأسرة والمجتمع ، كلية دارتموث الطبية ، هانوفر ، نيو هامبشير (D.M.H.) ؛ قسم أمراض النساء والتوليد ، عيادة صحة المرأة ، جامعة فيينا الطبية ، فيينا (S.L.) ؛ قسم أمراض النساء والولادة ، جامعة هونغ كونغ ، هونغ كونغ (G.W.K.T.) ؛ قسم طب الأسرة والتوليد وأمراض النساء ، كلية جورجيا الطبية ، أوغستا (D.G.F) ؛ The Direction Risques Biologiques، Environnementaux et Occupationnels، Institut National de Santé Publique du Québec، Montreal (M.S.)؛ Merck Research Laboratories، West Point، PA (J. Bryan، F.J.T.، R.R.، M.T.E.، H.L.S، M.N.، J. Boslego، C.S.، E.B.)؛ وقسم علم الأوبئة ، جامعة واشنطن ، سياتل (L.A.K).

أرسل طلبات إعادة النشر إلى الدكتورة غارلاند في قسم الأحياء الدقيقة والأمراض المعدية ، مستشفى النساء الملكي ، 132 شارع جراتان ، كارلتون ، فيكتوريا 3053 ، أستراليا ، أو على suzanne.garland@rch.org.au.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.